南化区为台南市东南角偏僻的区域，东隔大乌山与高雄市那玛夏、甲仙、杉林三区为界，南以分水山与高雄市内门区连接，西隔阿里山脉与台南市左镇、玉井、楠西三区为邻，北以三角南山与嘉义县大埔乡分隔。为台南市面积最大的区域。